La quête des origines du Sida

par Guillaume Lachenal
, le 17 octobre 2014

La question de l’origine du sida a suscité de nombreux travaux. À distance des thèses complotistes ou culturalistes, Guillaume Lachenal montre qu’il s’agit moins d’identifier une cause que de reconstituer le contexte colonial, épidémiologique, sexuel qui a favorisé la propagation du virus.

Autour des livres de :

– Jacques Pepin, The origins of AIDS, Cambridge, Cambridge University Press, 2011 ;

– Craig Timberg et Daniel Halperin, Tinderbox : how the West sparked the AIDS epidemic and how the world can finally overcome it, New York, Penguin Press, 2012 ;

– Nathan Wolfe, The viral storm. The dawn of a new pandemic age, New York, Times Books, 2011.

En 1999 paraissait un livre étrange, The River. Le journaliste anglais Ed Hooper y proposait une longue enquête, sur plus de 1000 pages, attribuant « l’origine du Sida » à l’expérimentation de vaccins oraux contre la polio au Congo Belge à la fin des années 1950 [1]. Quinze ans après le livre reste intriguant, alors même que sa thèse principale – le fait que le VIH ait été mis en circulation dans l’espèce humaine par des vaccins contaminés par un virus simien provenant des reins de chimpanzés utilisés pour leur préparation – est aujourd’hui à peu près complètement invalidée. Comme le remarquait l’historien Roy Porter dans sa recension du livre dans la London Review of Books [2], le livre entrelaçaient trois fils narratifs – trois livres distincts, en fait. Le premier, didactique et démonstratif, présentait les arguments en faveur de sa théorie. Le second, le plus proprement historique et celui qui a le moins « vieilli » quinze ans plus tard, est une étude d’histoire de la médecine des années 1950, un temps d’optimisme forcené, lorsque les colonies africaines, bénéficiant de moyens financiers et techniques inédits, devinrent pour la science médicale de véritables laboratoires. C’est sur cette scène, expliquait Hooper, que s’est en partie joué la course opposant les plus grandes institutions scientifiques du monde pour mettre au point un vaccin contre la polio. Le troisième livre, celui qui intriguait le plus Roy Porter, était le récit de l’enquête elle-même, qui mettait en scène Ed Hooper dans sa recherche, sonnant à la porte de scientifiques méfiants, amnésiques ou menteurs, les pourchassant dans leurs maisons de vacances, avant de partir remonter lui-même le fleuve Congo vers les « sources du VIH ». « The River aurait pu s’appeler L’obsession, concluait Roy Porter. Il y avait une force qui poussait les chasseurs de virus [des années 1950] vers leurs triomphes et vers une terrible Nemesis. Était-ce le même démon qui animait Hooper dans sa quête pour la source du Sida, cette caput nili moderne ? [3] » Histoire de deux obsessions qui se croisent, The River était un voyage, comme on l’a beaucoup écrit, « au cœur des ténèbres » de la science, de l’Afrique et du Sida. La référence à la nouvelle de Conrad est inévitable : on chuchote même, chez les chercheurs du domaine, que Hooper, rendu amer par les critiques justes (et injustes) qui ont suivi la parution de son livre, serait devenu fou.

Des livres à thèse

Il n’y a pas de colonel Kurz, ni de signes d’obsession, dans le livre de Jacques Pépin, The Origins of AIDS, paru en 2012, qui est sans aucun doute le travail le plus important et le plus solide sur la question. L’auteur, un médecin québécois spécialiste de maladies infectieuses, y livre une synthèse sur l’histoire évolutive du VIH en même temps qu’une recherche historique originale, qui conclut que les injections médicales non-stériles ont joué un rôle décisif dans le « démarrage » de l’épidémie de VIH en Afrique centrale – en bref que les origines du VIH sont en partie « iatrogènes » (du grec iatros, médecin).

Le travail de Pépin se distingue de deux autres « livres à thèse » sur la question, parus au même moment aux États-Unis, Tinderbox et The Viral Storm. Le premier, écrit par Craig Timberg, un journaliste du Washington Post, et Daniel Halperin, un anthropologue pourvu d’une longue expérience dans la prévention du VIH en Afrique, défend l’idée que « l’Occident » a produit l’épidémie de VIH en bouleversant les sociétés africaines sur le plan de la sexualité, et continue de l’entretenir en promouvant des approches préventives fondées à tort sur le safe sex, plutôt que sur la promotion de la fidélité et de la circoncision. Tinderbox livre en bref une version élégante, à l’écriture et à la composition superbement travaillée, de l’idée en fait ancienne d’une sexualité africaine intrinsèquement propice à l’épidémie – et met en scène Daniel Halperin (qui est à la fois auteur et personnage principal) en héros incompris d’une nouvelle approche, enfin efficace, de la prévention. Le second livre remet à jour le genre du récit victorien d’exploration, en suivant dans ses recherches de terrain Nathan Wolfe, un biologiste californien spécialiste des « virus émergents » en Afrique. Le Sida y joue le rôle de cas d’école : celui d’un pathogène d’origine simienne, terré dans la jungle depuis la nuit des temps, qui aurait franchi la barrière d’espèce pour venir menacer le monde entier (dont les États-Unis). Le message est simple : la catastrophe du VIH en annonce d’autres à venir, et de pires, à moins que l’on ne fasse confiance au Dr Wolfe et à ses équipes de chasseurs de virus pour sillonner la forêt équatoriale et « prévenir les pandémies avant qu’elles commencent » – devise de la start-up qu’il a créée.

Comparé à ces textes, le travail de Jacques Pépin ne se démarque pas uniquement par sa prudence (il ménage une place aux explications alternatives dans sa reconstitution historique), mais surtout par le fait qu’il ne traite pas l’Afrique, où il a longuement vécu et travaillé, comme un continent « autre », n’abuse pas des pénibles métaphores du fleuve-Congo-cœur-des-ténèbres et ne pointe du doigt ni les « Africains » et leurs comportements déviants, ni un complot de scientifiques occidentaux mal intentionnés : la catastrophe qu’il décrit est collective et partagée. Il avoue même, au détour d’une phrase, qu’il n’y pas de raison pour qu’il n’ait pas lui-même, en tant que médecin de brousse dans le Congo des années 1970, transmis le VIH d’un patient à un autre, en réutilisant du matériel insuffisamment stérilisé. Le médecin québécois ne joue ni à l’enquêteur, ni au sauveur, ni au justicier.

L’ouvrage commence par un état des lieux des arguments historiques et virologiques qui balisent le scénario de l’origine du Sida. Il est aujourd’hui établi que l’épidémie de VIH-1 M (le principal virus responsable du Sida [4]) est apparue au début du XXe siècle en Afrique Centrale. La ville coloniale de Léopoldville (Kinshasa), où la présence du virus a été prouvée rétrospectivement dès 1959, a servi d’incubateur à l’épidémie. Il est aussi acquis que le virus est un proche parent des virus de l’immunodéficience simienne (SIV) qui circulent chez les chimpanzés du bassin du Congo, en particulier ceux du Sud-Est du Cameroun. Reste une série de questions ouvertes, qui sont le point de départ du travail de Jacques Pépin : quelles ont été les modalités du passage du singe à l’homme ? Quels sont les facteurs épidémiologiques qui expliquent la survenue de l’épidémie dans une fenêtre spatio-temporelle assez étroite (1890-1940) ? Comment reconstituer l’émergence initiale du virus, du sud-est du Cameroun à Léopoldville puis au reste du monde ?

Un chasseur s’étant coupé...

Jacques Pépin passe assez vite sur l’explication du passage du singe à l’homme, qui est en fait assez consensuelle : la chasse et la consommation de viande de grands singes, établies dans toute l’Afrique centrale, peuvent occasionner des blessures ou des coupures lors de la manipulation de la viande, qui sont autant d’occasions pour un virus simien d’infecter un hôte humain. Le cas index de l’épidémie de Sida aurait donc été un « cut-hunter » (un chasseur qui s’est coupé) voire un boucher – inutile d’invoquer de mystérieuses manipulations médicales. La « bushmeat theory » – la théorie de la viande de brousse – a longtemps tenu lieu d’explication suffisante aux yeux des spécialistes du domaine : construite en réponse aux accusations de Hooper, elle scelle une alliance de circonstance entre virologues, qui trouvent l’occasion de donner un écho médiatique inattendu à d’austères recherches de génétique virale, et « conservationnistes » (comme le WWF), pour qui cette explication de l’apparition du Sida est un argument qui tombe à point nommé pour mobiliser l’opinion (occidentale) contre la chasse des grands singes (par les africains), afin d’éviter, dans le futur, de nouvelles épidémies de rétrovirus.

La théorie de la « viande de brousse », qui a connu un succès médiatico-scientifique extraordinaire au début des années 2000 en Europe et aux États-Unis, ne déstabilise pas franchement les visions occidentales (voire coloniales) de l’Afrique : pour reprendre une analyse de Jean-Pierre Dozon, ce récit se concentre sur une « faute » originelle (implicitement africaine), décrite comme une transgression : la consommation d’espèces de singes « trop humaines ». L’épidémie de Sida, telle que l’expliquent la plupart des virologues, serait ainsi la conséquence une double infraction à l’ordre naturel : celle, initiale, des mangeurs de singe étant amplifiée par les désordres plus généraux causés par la modernisation, l’urbanisation... et la décolonisation de l’Afrique dans les années 1960-1970. Ce paradigme « écologique-chic [5] », qui a fait la carrière et la fortune de « chasseurs de virus » devenus superstars des talk-shows et des conférences TED [6], comme Nathan Wolfe [7], laisse pourtant dans l’ombre plusieurs contradictions. La principale est assez élémentaire : si la viande de singe est consommée depuis des temps immémoriaux et, depuis la fin des années 1990, à des niveaux jamais atteints en raison de la « crise » liée à l’exploitation forestière brutale des forêts tropicales, pourquoi le VIH a-t-il émergé pendant la première moitié du XXe siècle, et pas avant, ni après ?

L’analyse des séquences génétiques des différents virus de la famille des VIH circulant chez l’homme et chez les singes permet en effet de dater de manière absolue, par le principe de « l’horloge moléculaire », les événements de transmission inter-espèces : qu’il s’agisse du VIH-1 M ou des autres VIH plus rares, le transfert du singe à l’homme a très probablement eu lieu au milieu de l’intervalle 1890-1940. Quels facteurs peuvent expliquer l’apparition indépendante et simultanée de plusieurs SIV dans l’espèce humaine dans l’Afrique coloniale du début du XXe siècle ?

L’hypothèse sexuelle

Jacques Pépin n’est pas le premier à essayer de répondre à cette question. Pour plusieurs chercheurs, l’explication relève d’un changement d’ordre sexuel et social : l’émergence de Léopoldville, une ville sans équivalent sur le plan démographique dans la région au début du XXe siècle, offre des conditions idéales et nouvelles pour l’expansion d’un virus sexuellement transmissible comme le VIH : la ville coloniale s’apparente initialement à un camp de travail, où le sex ratio exagérément déséquilibré en faveur des hommes migrants s’accompagne du développement d’une prostitution intense et centralisée. L’arrivée dans la ville d’un migrant infecté dans sa région d’origine, une zone forestière du Cameroun voisin, aurait été comme une étincelle dans un milieu hautement inflammable, pour reprendre l’image de l’ouvrage Tinderbox, qui consacre un long développement à cette explication sexuelle de l’émergence du VIH.

Pendant des siècles, les SIV n’auraient produit chez l’homme que des épidémies en cul-de-sac, faute de réseaux sexuels assez étendus et connectés, restant cantonnées à des communautés villageoises isolées où elles s’éteignaient toutes seules, avant que la colonisation, en « inventant » la ville africaine et en ouvrant la région aux échanges commerciaux et aux circulations d’hommes, n’offre l’occasion au virus de devenir épidémique. L’hypothèse marque un progrès par rapport aux explications évasives qui précédaient : le facteur limitant l’apparition du VIH n’était en fait pas le transfert du singe à l’homme per se, mais le développement de conditions (taille de la communauté et organisation sociale de la sexualité) suffisamment favorables à la transmission interhumaine du virus, pour que l’épidémie ne s’éteigne pas d’elle-même au-delà du malheureux chasseur et de son réseau de partenaires sexuels. Car on sait, à partir des données sur l’épidémie actuelle du VIH en Afrique, que la transmission hétérosexuelle du virus est relativement inefficace, en l’absence de co-facteurs comme la présence d’ulcères génitaux causés par d’autres IST. Pour le dire autrement, lorsque l’on simule informatiquement l’épidémie avec les paramètres de transmission connus aujourd’hui en Afrique (nombre de partenaires, risque de transmission par rapport non protégé, durée de vie des personnes infectées, taux d’IST, etc.), il faut beaucoup de malchance pour parvenir à faire « démarrer » une épidémie de VIH à partir d’un seul cas – les statistiques prévoient plutôt que le virus s’éteigne avec les quelques personnes qu’il parvient à contaminer. Ce point fait consensus pour tous les spécialistes, y compris Pépin.

Pour soutenir la thèse d’une origine exclusivement sexuelle de l’épidémie de VIH, il faut donc faire intervenir d’autres facteurs. Certains tenants de cette version « ajoutent » ainsi au modèle informatique une prostitution de masse et un taux de prévalence extrêmement haut des IST, en s’appuyant sur quelques données historiques exhumées des archives coloniales belges à propos de Léopoldville au début du XXe siècle [8]. D’autres, comme Timberg et Halperin, insistent sur le rôle de l’absence de circoncision et sur le bouleversement des réseaux sexuels lié à la colonisation et la christianisation. Les simulations informatiques fonctionnent alors bien mieux, mais les faiblesses du raisonnement restent spectaculaires : ses présupposés font rugir les historiens de la région (qui est décrite comme figée sur le plan des migrations, du commerce et de la sexualité avant l’arrivée du colonialisme) [9], les données sur les épidémies de syphilis ou d’autres IST appelleraient des analyses beaucoup plus prudentes, l’écho avec les obsessions habituelles des épidémiologistes occidentaux pour « l’hyper-hétéro-sexualité » africaine est assez embarrassant – l’ouvrage de Timberg et Halperin mériterait une critique sévère sur ce plan, et surtout l’ensemble repose, pour tout élément de preuve, sur un modèle informatique ad hoc, qui prouve circulairement ce qu’il souhaite prouver.

Des campagnes d’injections non stériles

Tout en reprenant un questionnement similaire – quels facteurs ont permis la transmission inter-humaine efficace d’un virus simien pas très « fit » par ailleurs ? – le scénario proposé par Jacques Pépin part d’une autre hypothèse : celle du rôle des injections médicales, proposée par plusieurs chercheurs depuis le début des années 2000, comme le primatologue Preston Marx, l’épidémiologiste Ernest Drucker, le chercheur indépendant David Gisselquist ou en France le vétéran du Sida Jacques Leibowitch [10]. Exceptionnel au plan démographique et peut-être sexuel, le contexte de l’Afrique centrale coloniale de la première moitié du XXe siècle l’est aussi au niveau médical. À partir de 1910, toute la région, du Cameroun aux Grands Lacs, fait en effet l’objet d’un effort massif des puissances coloniales pour lutter contre les épidémies de maladies tropicales, en particulier la maladie du sommeil et le pian. Des grandes campagnes de dépistage sont lancées, suivies du traitement des cas par des séries d’injections. Cette « médecine de masse » compte parmi les priorités des pouvoirs coloniaux, en particulier au Congo Belge, au Cameroun et en Afrique Équatoriale Française ; elle s’intensifie jusqu’aux indépendances, connaissant son apogée après la seconde guerre mondiale grâce aux progrès conjugués des moyens de transports et de la pharmacologie. Jacques Pépin retrace avec clarté la mise en place de ce système médical relativement bien connu des historiens, et revient en détail sur les protocoles de traitement et les techniques utilisées. En zone rurale comme dans les centres urbains, des dizaines de millions d’Africains étaient soumis, à la chaîne, à des prélèvements sanguins et à des séries d’injections, dans des conditions où la réutilisation des aiguilles et des seringues d’un patient à l’autre était presque automatique.

Le scénario de l’émergence du VIH pourrait alors être celui d’une visite d’une équipe médicale dans un village isolé du Sud-Est du Cameroun, où le fameux chasseur infecté par le SIV d’un chimpanzé contamine, par le biais des seringues utilisées pour le soigner, plusieurs membres de son village – rappelons que la transmission du VIH par les injections non-stériles est incomparablement plus efficace que sa transmission sexuelle. L’intervention médicale aurait alors permis l’établissement, en zone rurale, d’un pool de personnes infectées de taille critique, dont une ou plusieurs auraient ensuite migré à Léopoldville. Là, la transmission sexuelle du VIH aurait trouvé des conditions plus favorables, auxquelles se serait ajouté le fait que les femmes atteintes de maladies vénériennes, notamment les prostituées, étaient particulièrement ciblées par des services médicaux eux-mêmes à haut risque pour la transmission du virus par injection, formant une boucle d’amplification de l’épidémie à la fois sexuelle et iatrogène ; le tout dans une ville, Léopoldville, elle-même exceptionnellement bien dotée en personnel et en infrastructures médicales. A perfect storm, comme l’écrit Jacques Pépin.

L’intérêt du travail de Pépin est de donner à ce scénario, à la fois plausible et tout à fait hypothétique, des éléments de preuve assez solides. Le principal faisceau d’arguments concerne l’épidémie du virus de l’hépatite C (le VHC) dans la région, dont Jacques Pépin est un spécialiste. Le VHC est un virus transmis exclusivement par voie sanguine (la transmission sexuelle est quasi-inexistante). Il peut donc constituer en quelque sorte un marqueur de contamination iatrogène : en dehors des usagers de drogues, la plupart des cas d’infection au VHC sont liés à des gestes médicaux invasifs ; dans le pays le plus touché au monde, l’Égypte, la population été massivement contaminée par des grandes campagnes d’injections intraveineuses contre la bilharziose dans les années 1970-1980. Les données concernant le VHC pour l’Afrique centrale sont édifiantes : la prévalence du virus y est très élevée, en particulier chez les personnes nées avant les années 1960, qui ont donc connu le temps de la médecine de masse coloniale. Les datations à partir des séquences génétiques des virus de la région confirment le fait que le VHC a été transmis de manière intense pendant la période 1920-1960, très vraisemblablement par des injections médicales, avant que le démantèlement des systèmes de santé coloniaux, l’éloignement des menaces épidémiques et l’introduction de matériel à usage unique ne « referme » en quelque sorte la fenêtre temporelle la plus propice à la transmission iatrogène.

Quelques rares études épidémiologiques, dont une menée par Jacques Pépin et des chercheurs camerounais du Centre Pasteur du Cameroun conduits par Richard Njouom, confirment un lien statistique entre l’exposition d’un individu à des injections médicales à l’époque coloniale et l’infection au VHC et à d’autres virus transmis par le sang. En bref, il semble que le vaste effort de médecine de masse de l’époque coloniale a involontairement provoqué une épidémie iatrogène de grande ampleur de VHC, et peut-être, de VIH. Même si ce dernier est relativement moins transmissible que le VHC par le sang, et qu’il est possible qu’il n’ait pas bénéficié d’une transmission de même ampleur, il reste que les données sur le VHC, bien présentées dans le travail de Jacques Pépin, inversent en quelque sorte la charge de la preuve. Il devient acrobatique de continuer à n’avoir une lecture qu’exclusivement sexuelle de l’origine du VIH et de ne pas prendre en compte les effets de la médecine coloniale. En d’autres termes, la théorie la plus parcimonieuse (c’est-à-dire la plus économe en explications, selon le terme apprécié des évolutionnistes) de l’émergence du VIH en Afrique centrale au XXe siècle donne un rôle décisif aux facteurs iatrogènes.

Le livre de Jacques Pépin ouvre bien sûr autant de questions qu’il en résout. Les historiens disciplinés pourront regretter des raccourcis ou des mises en contexte un peu légères – il est presque vexant qu’un médecin résume aussi efficacement la vaste littérature historique sur l’Afrique centrale et la médecine coloniale. Les virologues noteront aussi que le scénario proposé par Jacques Pépin passe rapidement sur la question de l’adaptation du virus (il faut quelques étapes évolutives pour qu’un SIV devienne un VIH), et sur le rôle que des techniques médicales comme la transfusion ont peut-être joué pour faire la « courte-échelle » au SIV en le transmettant entre humains alors qu’il était encore inadapté à la transmission sexuelle. Mais le livre de Jacques Pépin reste un superbe exemple, valable au delà du cas du VIH et de l’Afrique, du potentiel extraordinaire des outils de la génétique évolutive (les approches dites « phylogénétiques ») pour comprendre l’histoire des épidémies et des environnements. Même si l’auteur ne fait qu’une partie du chemin, il pose enfin les jalons, à propos d’une épidémie longtemps comprise sous le prisme culturaliste de la sexualité et des traditions africaines, pour une analyse de la transition bio-politique associée au colonialisme en Afrique : un choc technologique, épidémiologique, démographique, environnemental et social dont l’émergence du VIH n’est finalement qu’un aspect parmi d’autres.

Il y a une forme de modestie, de patience et de douceur dans l’écriture didactique de The origins of Aids, même s’il égratigne au passage de nombreux « héros » encore célébrés aujourd’hui de la médecine coloniale française et belge ; une forme d’hésitation à embrasser pleinement les facilités de la narration. Le livre tranche agréablement avec les deux autres ouvrages, aux thèses plus radicales, à l’écriture plus coachée et au plan de communication plus massif. Pour les lecteurs intéressés par le lien nécessaire entre science, récit et obsession, la lecture de Tinderbox ou de The Viral Storm, des best-sellers en vente outre-Atlantique dans n’importe quelle boutique d’aéroport, est moins décevante. Car derrière la prose sur-écrite du journaliste du Washington Post Craig Timberg, on retrouve dans le duo aigri et ambitieux qu’il forme avec Daniel Halperin, dans leur voyage à travers une Afrique à la sexualité désespérément trop libre, un peu de ce qui rend curieux et même émouvants les livres de Ed Hooper ou de Nathan Wolfe (lui aussi co-écrit avec un professionnel du story-telling) : un témoignage sur la ligne désespérément fine qui sépare, en science, la conviction de l’obsession, l’interprétation de la paranoïa, le succès de l’obscénité, l’enthousiasme de la bêtise. Résolue ou non, la question de l’origine du Sida méritera un jour sa galerie de portraits, à défaut d’une étude psycho-pathologique.

[1] Hooper, Edward, The river : a journey to the source of HIV and AIDS, 1st edn., Boston, MA, Little Brown and Co., 1999.

[2] Roy Porter, «  Tissue Wars  », The London Review of Books, Vol. 22 No. 5 · 2 March 2000, p. 34-35.

[3] Ibid.

[4] L’immense majorité des cas de VIH-Sida dans le monde sont causés par le virus VIH-1 M (pour Main), le principal virus pandémique, qui s’est diversifié dans le monde pour former de nombreux types et sous-types, comme le VIH-1 M type B en Europe et aux USA. Des formes rares du VIH-1 (les groupes VIH-1 O, VIH-1 N et VIH-1 P) circulent, principalement en Afrique centrale et au Cameroun, où elles ne constituent qu’une minorité des infections. Par ailleurs un autre virus, le VIH-2, existant lui même sous différentes formes, est présent principalement en Afrique de l’Ouest. Les données génétiques établissent que ces différents virus ont été introduits chez l’homme depuis différents réservoirs simiens lors d’événements indépendants.

[5] L’expression est de Jacques Leibowitch. Leibowitch, Jacques, et Capelier, Claude, Pour en finir avec le SIDA, Paris, Plon, 2011.

[6] Les conférences organisées par la fondation à but non lucratif TED, nées sur la côte Ouest des États-Unis, ont connu un succès considérable depuis plus de 10 ans. Les TED talks sont des conférences courtes (18 minutes) sur des sujets mêlant science, innovation et philanthropie, par des orateurs de haut vol.

[7] Voir par exemple son portrait paru dans le New Yorker.

[8] De Sousa, J. D. et al., «  High GUD incidence in the early 20 century created a particularly permissive time window for the origin and initial spread of epidemic HIV strains  », PLoS One, 5-4, 2010, p. e9936.

[9] Sur ce point voir : Tamara Giles-Vernick, Didier Gondola, Guillaume Lachenal and William Schneider, «  Social history, biology and the emergence of HIV in colonial Africa  », Journal of African History, 54, 1, p. 11-30.

[10] Drucker, E., Alcabes, P. G., et Marx, P. A., «  The injection century : massive unsterile injections and the emergence of human pathogens  », Lancet, 358-9297, 2001, p. 1989-92.

Gisselquist, David, Points to consider : responses to HIV/AIDS in Africa, Asia, and the Caribbean, 1st edn., London, Adonis & Abbey, 2008  ; Leibowitch, Jacques, et Capelier, Claude, Pour en finir avec le SIDA, Paris, Plon, 2011.